ЦИКЛО капсули 25 мг * 50

ЦИКЛО капсули 25 мг * 50

1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ПРОДУКТА

Цикло 25 mg меки капсули

Ciclo 25 mg soft capsules

2.    КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 25 mg циклоспорин (cyclosporin). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.    ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Капсула, мека.

Червено-кафяви меки желатинови капсули.

4.    КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

1 .   Профилактика на остро и хронично отхвърляне на трансплантата след алогенна трансплантация на бъбреци, черен дроб. сърце, комбинирана трансплантация сърце - бял дроб, бял дроб и панкреас, в комбинация с други имуносупресори.

Лечение на реакцията на отхвърляне при пациенти, предварително лекувани с други имуносупресори.

2.    Профилактика и лечение на реакцията на присадка срещу реципиента (graft-versus-host desease - GVIID) след алогенна трансплантация на костен мозък.

3.    Лечение на тежък ендогенен увеит

•    при манифестирам, неинфекциозен интермедиерен увеит или последващ риск от ослепяване, ако стандартната терапия се окаже неефективна или води до нежелани лекарствени реакции.

•    увеит на Behcet с рецидивнращо възпаление на ретината.

4.    Лечение на много тежки, неподатливи на лечение форми на псориазис (по-специално плочковиден псориазис), които не могат да бъдат третирани ефективно с конвенционална системна терапия.

5.    Лечение на стероидно зависим и стероидно резистентен нефротичен синдром, свързан с нарушения на гломерулната функция, като минимални изменения на гломерулиге. фокална сегментна гломерулосклероза или мембранозен ппомерулонефрит, при възрастни и деца. при които глюкокортикоидите и апкилиращите агенти не са достатъчно ефективни или не могат да бъдат използвани поради повишения риск.

Циклоспорин може да бъде прилаган, за да се постигне рсмисия или да се предотврати рецидивиране. Също така може да се използва за предпазване от рецидив след постигане на ремисия при приложение на стероиди, за да се намали дозата на кортикостероидите.

6.    Лечение на тежък активен ревматоиден артрит при пациенти, при които конвенционалното лечение, включващо базова терапия най-малко с един активен агент се е оказало неефективно (като сулфазапазин, парентерални златни съединения, метотрексат в ниски дози).

7. Лечение на тежки упорити форми на персистиращ атопичен дерматит, който не се повлиява достатъчно при конвенционална терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Началното лечение с циклоспорин капсули трябва да се проведе само от лекари, които имат съответния опитс имуносупресивна терапия или лечение на пациенти след трансплантация. При терапия с циклоспорин трябва да се осигури съответното мониториране на пациента, което включва подробни физикални прегледи и анализ на лабораторните параметри и кръвното налягане. Лекарят, който е отговорен за последващото лечение на пациента, трябва да получи детайлна информация.

Допълнителна информация за пациенти след преминаване от друг лекарствен продукт, съдържащ циклоспорин към Цикло25 тц капсули.

Пациенти след трансплантация

Общо новата дозировка може да бъде давана в съотношение 1:1 с предишната дозировка: плазмената концентрация обикновено трябва да бъде сравнима с предишните концентрации. В някои случаи може да се наблюдава клинично значимо повишаване или редукция на бионаличността на Цикло25 mg. Поради тази причина плазмената концентрация трябва да бъде проследявана в рамките на 4-7 дни от промяната и ако е необходимо съответно дозата да бъде променена. Допълнително най-малко 2 месеца след промяната трябва да бъдат проследявани други клинични параметри като серумен креатинин и кръвно налягане.

Други показания освен пациенти след трансплантация

Новата дозировка при показанията тежък ендогенен увеит и нефротичен синдром трябва също да бъде давана в съотношение 1:1 с предишната доза. По време на промяната трябва да бъдат проследявани плазмените концентрации, при което те трябва да бъдат общо сравними с наблюдаваните преди това. В някои случаи може да се наблюдава клинично значимо повишаване или редукция на бионаличността на Цикло25 mg капсули. Определеното за тези показания мониториране на плазмените концентрации (Виж горе Дозировка) трябва да бъде проведено в рамките на 4-7 дни от промяната и ако е необходимо дозата да бъде съответно променена. Пациентите трябва да бъдат непосредствено проследявани за симптоми на увеличаване честотата на нежеланите реакции. Също най-малко 2 месеца след промяната трябва да бъдат проследявани клиничните параметри като серумен креатинин и кръвно налягане.

Новата дозировка при индикацията тежък ревматоиден артрит също се дава в съотношение 1:1 с предишната доза,. за да се избегне риска от екзацербация на симптомите след промяната. В първите седмици от промяната, поради възможността от повишаване бионаличността на Цикло 25 mg капсули, е възможно да се засили риска от нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат непосредствено мониторпрани и ако е необходимо дозата да бъде съответно променена. Кръвното налягане и креати ни новите концентрации трябва да бъдат мониторирани 2, 4 и 8 седмици след промяната. (Виж препоръки при дозиране).

При пациенти с "много тежки форми на псориазис" и "тежки упорити форми на атопичен дерматит" същата процедура, прилагана в началото на лечението, е необходимо да бъде адаптирана при промяна. Пациентът трябва в началото да получи дневна доза от 2,5 mg/kg телесно тегло, приета в два отделни приема и след това дозата да бъде титрирана до най-малката ефективна доза, както е описано по-долу. Тъй като е възможно повишаване на бионаличността на Цикло 25 mg капсули в някои случаи, в първите седмици след промяната е възможен повишен  риск от нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат непосредствено мониторирани и ако е необходимо дозата да бъде съответно променена. Кръвното налягане и креатининовите концентрации трябва  да бъдат мониторирани 2. 4 и 8 седмици след промяната при последните две споменати терапевтични индикации. (Виж "препоръки при дозиране" за всякакви по-нататъшни мерки).

Прилагат се следните препоръки при дозиране:

Дневната доза трябва винаги да бъде давана в два отделни приема.

а)    Пациенти с органна трансплантация

Началната доза от 10-14 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден трябва да бъде разделена на два отделни приема 12 часа преди трансплантацията. Терапията трябва да бъде продължена с тази начална дозировка 1 -2 седмици по време на следоперативната фаза. След това дозировката трябва постепенно да бъде понижена до поддържащата доза от 2-6 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден при мониториране на плазмените концентрации (вж. т. 4.8. Нежелани лекарствени реакции). Плазмената концентрация преди следващото приложение трябва да бъде в границите от 100-400 ng циклоспорин/ml (определена чрез прилагане на специфични моноклонални антитела).

Наблюдаван е бил повишен риск от реакции на отхвърляне при пациенти с бъбречни трансплантати при приложение на дози, близки до най-ниските препоръчителни, т.е. по-малко от 3-4 mg/kg телесно тегло/ден с ниски плазмени концентрации под 100 ng/ml.

Някои пациенти се нуждаят от поддържаща доза под 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден в рамките на един месец след трансплантацията, ако се прилагат едновременно кортикостероиди.

б)    Пациенти с трансплантация на костен мозък

При иницииране на терапията първата доза от 12,5-15 mg/kg телесно тегло/ден циклоспорин трябва да се раздели на 2 отделни приема и да се приложи в деня преди костномозъчната трансплантация. Същата дневна доза трябва да се прилага и постоперативно за приблизително 5 дни. Терапията трябва да бъде продължена при дозировка от 12,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден най-малко за 3-6 месеца и след това може постепенно да бъде намалена преди прекъсване приложението на циклоспорин. Този процес може да продължи до I година. Терапията с циклоспорин може да бъде започната отново, ако се появи реакция на присадка срещу реципиента (GVHD) след прекъсване на приложението на продукта; лека хронична GVHD може да бъде лекувана с ниски дози.

в)    Терапия на остра GVHD

Началната доза е 12.5-15 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден р.о.: терапията трябва да бъде продължена при тази начална дозировка в рамките на 50 дни. След това дозата може да бъде намалена с 5% през интервали от една седмица до достигане на дневна доза от 2 mg /kg телесно тегло, на което ниво лекарството може да бъде прекъснато.

Забележки към т. а) и б)

Ако е необходимо приложението на циклоспорин чрез интравенозна инфузия поради това, че пациента показва преходни гастроинтестинални нарушения, които могат да нарушат абсорбцията на перорално приложения циклоспорин, 1/3 от преди това приложената перорална дневна доза трябва да се дава като еднократна интравенозна доза.

Съществува само ограничен опит при приложението на циклоспорин при деца. Не са отбелязани специфични проблеми при приложение на циклоспорин в препоръчителни дози при деца над 1 година. При децата е наблюдаван толеранс и са били необходими по-високи дози/kg телесно тегло в сравнение с възрастните при различни клинични проучвания. Поради по-високия клирънс на циклоспорин при деца е възможно при тази група пациенти да са необходими по-високи дози. за да се постигнат плазмените концентрации, наблюдавани при възрастни.
Някои определени състояния (напр. чернодробна трансплантация. включваща Roux-en-Y анастомоза, кистична фиброза. синдром на късото черво) са свързани с малабсорбцията на циклоспорин. При преминаване от продукт, съдържащ циклоспорин, който не е под форма на микроемулсия, към Цикло25 mg капсули, при пациентите може да се забележи подобряване на абсорбцията на циклоспорин. В такива случаи е важно да се спазва информацията за преминаването към друга лекарствена форма.

г) Тежък ендогенен увеит

От съществено значение е лечението с циклоспорин да бъде проведено само от лекар с опит в имуносупресорната терапия: лечението трябва да бъде проведено под ръководството на офталмолог с постоянно проследяване на плазмените нива на циклоспорин. Тъй като циклоспорин може да наруши бъбречната функция, само пациенти със здрави бъбреци трябва да бъдат третирани със субстанцията. Бъбречната функция трябва да бъде мониторирана през чести интервали от време. Трябва да бъде гарантирано, серумните креатининови нива да не надвишават повече от 30% базовата стойност, дори и те да останат в нормалните стойности. Ако това се наблюдава, дозата на циклоспорин трябва да бъде намалена с 25-50%. Ако концентрациите на серумния креатинин се увеличат с повече от 50%, дозата на циклоспорин трябва да бъде понижена най-малко с 50%.

Тъй като не съществуват достатъчно данни, се препоръчва терапията да бъде започната с дози от 5-10 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, приети в два отделни приема и да бъде продължена до настъпването на ремисия на манифестирания увеит и подобрение на зрителната острота.

За да се постигне бърза ремисия или за третиране на острата фаза, може да се обсъди съпътстващо приложение на системни кортикостероиди (0,2-0,6 mg преднизон/kg телесно тегло/ден или друг кортикостероид в доза с подобна ефективност), ако самостоятелната терапия с циклоспорин не е достатъчно ефективна.

За поддържаща терапия дозата трябва да се намали постепенно до най-ниската ефективна доза.

Желаната тотална плазмена концентрация на циклоспорин е 100-150 ng/ml (измерена със специфични моноклонални антитела).

Няма данни за употребата при малки деца и съществуват само ограничени данни за употреба при деца над 5 години.

е) Много тежки форми на псориазис

Тъй като циклоспорин може да наруши бъбречната функция, базовата плазмена концентрация на креатинин трябва да бъде измервана най-малко 2 пъти преди началото на терапията. През първите 3 месеца на терапията плазмените нива на креатинин трябва да се мониторират на всеки 2 седмици. Ако плазмените нива на креатинин останат стабилни при доза от 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден нивата могат да бъдат проследявани през интервали от 2 месеца: ако се дават по-високи дози нивата трябва да бъдат проследявани през месец. Дозата трябва да бъде намалена с 25-50%, ако плазмените нива на креатинин се увеличат с повече от 30% над базовата линия, дори да остават в нормалните стойности. Дозата трябва да бъде намалена най-малко с 50%, ако се наблюдава повишаване на концентрациите на серумния креатинин над 50%.

Терапията с циклоспорин трябва да бъде прекъсната, ако след един месец не се наблюдава ефект от определената доза.

Концентрациите на урея също трябва да бъдат измервани преди началото и през първите три месеца

на лечението.

Максималните стойности на чернодробните ензими и билирубин не трябва да надвишават два пъти нормалните стойности.

За да се постигне бърза ремисия е необходимо да се приема доза от 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден разделена в два отделни приема. Ако след 1 месец не се наблюдава подобрение на кожните симптоми, дневната доза може постепенно да бъде увеличена със стъпки от 1 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден до максимум 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден. За поддържаща терапия дозата трябва да бъде намалена до най-ниската ефективна доза.

Дозата от 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден не трябва да бъде надвишавана. Терапията трябва да бъде прекратена при пациенти, при които след 6 седмици лечение с 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден се наблюдава незадоволително подобряване на кожните симптоми или   при които ефективната доза не съвпада с посочената информация.

При пациенти, при които е необходимо особено бързо облекчаване на симптомите, терапията може да бъде започната с доза от 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, разделена в два приема.

ж) Нефротичен синдром

Дозата трябва да бъде определена индивидуално, като се отчита ефикасността (протеинурия) и сигурността (главно концентрациите на серумния креатинин). Дозата не трябва да надвишава 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден при възрастни и 6 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден при деца.

За да се постигне бърза ремисия на нефротичния синдром, дозата не трябва да надвишава 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден доза за възрастни и 6 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден при деца, при нормална бъбречна функция. При съществуващо неексцесивно увреждане на бъбречната функция началната доза не трябва да надвишава 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден

За поддържаща терапия дозата трябва да бъде редуцирана постепенно до най-ниската ефективна доза.

Желаната тотална плазмена концентрация на циклоспорин е в границите 60-160 ng/ml (измерена сьс специфични моноклонални антитела). В началото на терапията трябва ежедневно да се проверява дали концентрацията е в тези граници, след което концентрациите трябва да бъдат измервани през 2 седмици.

През първите 3 месеца на терапията серумните нива на креатинин трябва да бъдат проследявани регулярно, тъй като циклоспорин може да увреди бъбречната функция (на всеки 2 седмици при пациенти с нормална бъбречна функция или веднъж седмично при пациенти с нарушена бъбречна функция).

Ако концентрациите на креатинин останат стабилни, нивата трябва съответно да бъдат измервани през интервали от 2 месеца. Дозата трябва да бъде редуцирана с 25-50%, ако плазмените нива на креатинин се увеличат с повече от 30% над изходните стойности, дори и да остават в рамките на нормалните стойности. Дозата трябва да бъде редуцирана най-малко с 50%, ако се наблюдава повишаване на концентрациите на серумния креатинин над 50%. Терапията с циклоспорин трябва да бъде прекъсната, ако не се наблюдава ефект от редуцираната дозировка в рамките на 1 месец.

Началната доза циклоспорин трябва да бъде намалена с 25-50% при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Може да се препоръча приложение на циклоспорин в комбинация с ниски дози перорални кортикостероиди, ако ефикасността на циклоспорин, приложен самостоятелно, не е задоволителна, особено при пациенти с резистентен към стероиди нефротичен синдром.

з)    Тежък ревматоиден артрит

Тъй като циклоспорин може да наруши бъбречната функция, базовата серумна концентрация на креатинин трябва да бъде измервана най-малко два пъти преди началото на терапията. През първия месец от терапията нивата на серумния креатинин трябва да се мониторират ежеседмично и след това през следващите 3 месеца през интервали от 2 седмици. Ако нивата на серумния креатинин останат стабилни, те могат да бъдат проследявани при месечни интервали: необходимо е по-често проследяване, ако е повишена дозата на циклоспорин, ако са приложени едновременно НСПВС или дозата на НСПВС е увеличена. Дозата трябва да бъде намалена с 25-50%, ако нивата на серумния креатинин се повишат с повече от 30% над изходните стойности, дори и да остават в нормалните граници. Ако се наблюдава повишаване на серумните креатининови концентрации над 50%, дозата трябва да бъде редуцирана най-малко с 50%. Терапията с циклоспорин трябва да бъде прекъсната, ако не се наблюдава ефект към редуцираната доза в рамките на 1 месец.

За да се гарантира сигурността на пациентите по време на терапия на ревматоиден артрит, трябва да бъдат мониторирани следните параметри при спазване на следните интервали:

Хематологичен профил (брой еритроцити, левкоцити и тромбоцити): в началото на терапията и след това през 4 седмици

Чернодробна функция: в началото на терапията и след това през 4 седмици Статус на урината: в началото и след това през 4 седмици

Кръвно налягане: в началото на терапията, след това през 2 седмици в рамките на 3 месеца и след това през 4 седмици.

Калий, липиди: в началото на терапията и след това през 4 седмици

Препоръчителната доза през началните 6 седмици от лечението е 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, приета в два отделни приема. Ако е необходимо, в зависимост от поносимостта, дозата може да бъде намалена под 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден. Ако терапевтичният ефект е незадоволителен, дневната доза може да бъде увеличена постепенно в зависимост от толерантността. Дневната доза от 4 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден обикновено не трябва да бъде надвишавана. В някои отделни случаи може да бъде допуснато увеличаване на дозата до 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден. Ако дозата се увеличи преди това, няма да бъде възможна правилна преценка на ефекта на субстанцията и съществува риск от предозиране.

При поддържаща терапия дозата трябва да бъде редуцирана до най-ниската индивидуално ефективна доза.

Циклоспорин може да се прилага в комбинация с ниски дози кортикостероиди и/или НСПВС (виж. т. 4.5 "Лекарствени и други взаимодействия").

и)    Тежки упорити форми на атопичен дерматит

Тъй като циклоспорин може да наруши бъбречната функция, базовата серумна концентрация на креатинин трябва да бъде проследявана най-малко 2 пъти преди започване на терапията. След това нивата на серумния креатинин трябва да се мониторират през 2 седмици. Дозата трябва да бъде намалена с 25-50%, ако нивата на серумния креатинин се повишат с 30% над базовата стойност, дори и да останат в нормални граници. Ако се наблюдава повишаване на концентрациите на серумния креатинин над 50%, дозата трябва да се редуцира най-малко с 50%. Терапията с циклоспорин трябва да бъде прекъсната, ако не се наблюдава ефект от редуцирането на дозата в рамките на 1 месец.

Концентрациите на урея трябва да бъдат измервани преди започването и по време на терапията.

Максималните стойности на чернодробните ензими и билирубин не трябва да надвишават два пъти нормалните стойности.

За да се постигне бърза ремисия трябва да се приема доза от 2,5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, приета в два отделни приема. Ако не се наблюдава задоволително подобрение след 2 седмици, дневната доза може да бъде увеличена максимално до 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден.

При пациенти с крайно тежки симптоми може да се допусне начало на терапията с доза от 5 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, за да се овладеят по-бързо симптомите. При постигане на задоволителен резултат дозата трябва да се намали постепенно и ако е възможно приемът на циклоспорин да се прекрати.

Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, при които не се наблюдава задоволително подобрение на симптомите след 6 седмична терапия с циклоспорин или при които ефективната доза надвишава препоръчителната.

Начин и продължителност на приложение

Капсулите се приемат цели с вода от чешмата или ябълков сок. Те не трябва да се изваждат от блистера освен непосредствено преди гълтане.

Показания при трансплантации:

Ако продуктът не е бил прилаган при профилактика или лечение на GVIID. не съществува специфично ограничение на продължителността на употреба.

Тежък ендогенен увеит:

Продължителността на приложение трябва да бъде 3-16 месеца. Много тежки форми на псориазис:

Стандартната продължителност на терапия с циклоспорин обикновено е 12 седмици. Съществуват достатъчно данни за приложението на циклоспорин в контролирани клинични проучвания за периоди до 24 седмици. Няма достатъчно данни за по-продължителни периоди на приложение. Препоръчва се прекъсване на терапията, ако се окаже невъзможно адекватно лечение на хипертонията, появила се по време на терапията с циклоспорин.

Нефротичен синдром:

Ако не се наблюдава облекчаване на симптомите след 3 месечно лечение, терапията с циклоспорин трябва да бъде прекъсната.

Тежък ревматоиден артрит:

Съществуват данни за приложението на циклоспорин при клинични проучвания за периоди до 12 месеца. Няма достатъчно данни за приложението на циклоспорин за по-продължителни периоди от време. Ако не се наблюдава видимо подобрение след 3 месечно лечение, приложението на циклоспорин трябва да бъде преустановено.

Тежки упорити форми на персистиращ атопичен дерматит:

Най-общо трябва да се постигне ремисия след 6-8 седмично лечение. Наличният клиничен опит, натрупан при относително малка група от селектирани пациенти, които са реагирали добре  на лечението с циклоспорин и не са показали големи проблеми с толерантността, показва, че асо де спазват препоръките за мониториране на терапията (нива на серумния креатинин, кръвно налягане.

и т.н.) и се прилага средна доза от 2,2 mg циклоспорин/kg телесно тегло/ден, терапията с циклоспорин може да бъде ефективна при задоволителна поносимост за период до I година.

Пациенти в напреднала възраст

Опитът с употребата на циклоспорин при пациенти в напреднала възраст е ограничен. Въпреки това не са открити специфични проблеми при приложението му в препоръчителна дозировка. В клинични проучвания с циклоспорин за показанието ревматоиден артрит, 17,5% от пациентите са на възраст 65 години и повече. Вероятността за тези пациенти да развият систолна хипертония и повишение на серумния креатинин с > 50% над базовите нива се е увеличила след 3 до 4 месеца лечение с циклоспорин.

В клинични проучвания с циклоспорин при трансплантирани пациенти и пациенти с псориазис, са включени недостатъчно на брой пациенти на възраст > 65 години с цел да се определи дали тези пациенти реагират различно на терапията в сравнение с младите пациенти. В клиничната практика не е съобщавано за разлика в терапевтичния отговор при млади и възрастни пациенти. Най-общо трябва да се дозира внимателно при пациентите в напреднала възраст, като обикновено се започва от най-ниската доза: по този начин се отразява по-високия риск от нарушена чернодробна, бъбречна и сърдечна функции, както и съпътстваща терапия на тези състояния.

4.3    Противопоказания

Свръхчувствителност към циклоспорин или към някое от помощните вещества.

4.4    Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За всички показания:

Циклоспорин трябва да се предписва само от лекар с опит в имуносупресивната терапия и в овладяване на състоянието, за което се използва лекарството.

Пациенти, приемащи циклоспорин трябва да бъдат лекувани в отделения, оборудвани с необходимата лабораторна и медицинска техника. Трябва да бъде осигурен редовен физикален преглед, измерване на кръвното налягане и контрол на параметрите на безопасност, в частност на серумния креатинин (вижте по-долу). Лекарят, отговорен за поддържащата терапия, трябва да получава пълната информация от проследяването на пациента.

Както и при останалите имуносупресори, циклоспорин повишава риска от развитие на лимфоми и други малигнени образувания, особено такива на кожата. Повишеният риск е свързан повече със степента и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на специфични агенти Затова терапевтичната схема, съдържаща няколко имуносупресори (включително циклоспорин) трябва да се прилага внимателно, тъй като може да доведе до лимфопролиферативни нарушения и солидни тумори, за някои от които е съобщен фатален изход.

От гледна точка на потенциалния риск от малигнени образувания на кожата, пациентите на циклоспорин и особено тези, лекувани за псориазис или атопичен дерматит, трябва да бъдат предупредени да избягват да се излагат незащитени на слънчева светлина и да не се подлагат по същото време на UVB радиация или PUVA фотохимиотерапия.

Както и останалите имуносупресори циклоспорин предразполага пациентите към развитие на различни бактериални, гъбични, паразитни и вирусни инфекции, често от опортюнистични патогени. Активиране на латентни полиомавирусни инфекции, което може да доведе до полиомавирус-асоциирана нефропатия (PVAN), особено до ВК вирусна нефропатия (BKVN), или до JC вирус-асоциирана прогресивна мултифокална левкоепцефалопатия (PML), е наблюдавано при пациенти, приемащи циклоспорин. Тези състояния често са свързани с голямо общо имуносупресивно натоварване и трябва да се отчитат при диференциалната диагнозата.

имуносупресирани пациенти с влошена бъбречна функция или неврологични симптоми. Съобщавани са сериозни и/или фатални изходи. Ефективни превантивни и терапевтични стратегии трябва да се приложат особено при пациенти на комбинирана дългосрочна имуносупресивна терапия.

Като често и потенциално сериозно усложнение в първите няколко седмици на терапията с циклоспорин може да възникне, повишаване на серумните креатинин и урея. може да възникне в първите седмици на циклоспориновата терапия. Тези функционални промени са дозозависими и обратими и, обикновено отговарят на намаляване на дозата. По време на дългосрочно лечение при някои пациенти може да се развият структурни промени в бъбреците (напр. интерстициална фиброза). При пациенти с бъбречна трансплантация тези промени трябва да се отдиференцират от промените, свързани с хроничното отхвърляне. Циклоспорин може също да причини дозозависимо, обратимо повишаване на серумния билирубин и рядко на чернодробните ензими (вижте точка 4.8.). Съществуват както назначени, така и спонтанни постмаркетингови доклади за хепатотоксичност и чернодробни нарушения като холестаза, жълтеница, хепатит и чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с циклоспорин. Повечето съобщения се отнасят за пациенти със значима коморбидност. предхождащи състояния или други съпътстващи фактори, включващи инфекциозни усложнения и комедикация с хепатотоксичен потенциал. В някои случаи, особено при трансплантирани пациенти, е съобщавано за фатален изход (вижте точка 4.8.). Изисква се строго наблюдение на параметрите, оценяващи бъбречната и чернодробната функции. Необичайните стойности може да налагат намаляване на дозата.

При пациенти в напреднала възраст бъбречната функция трябва да се проследява с особено внимание.

Когато циклоспорин се прилага при пациенти с трансплантация рутинното мониториране на кръвните нива на циклоспорин е важна мярка за безопасност (вижте точка 4.2 Дозировка и начин на приложение).

По време на терапията с циклоспорин се изисква редовно мониториране на кръвното налягане. Ако се появи хипертония се назначава подходящо антихипертензивно лечение. За предпочитане е такова антихипертензивно лекарство, което не повлиява фармакокинетиката на циклоспорин, напр.израдипин (виж точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).

Тъй като в редки случаи се съобщава, че циклоспорин предизвиква леко и обратимо повишаване на липидите в кръвта, се препоръчва да се прави изследване на липидите преди началото и след първия месец на лечението. При повишени липиди трябва да се обмисли ограничаване приема на мазнини и, ако е подходящо, намаляване на дозата.

Циклоспорин повишава риска от хиперкалнемия, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция. Изисква се повишено внимание при едновременно приложение на циклоспорин с калий съхраняващи лекарства (напр.калий съхраняващи диуретици, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти) и калий съдържащи лекарства, както и при пациенти на богата на калий диета (виж точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие). В такива ситуации се препоръчва контрол на калиевите нива.

Циклоспорин повишава клирънса на магнезия. Това може да доведе до симптоматична хипомагнезиемия, особено в перитрансплантационния период. Ето защо в този период се препоръчва да се извършва контрол на серумните магнезиеви нива, особено в присъствие на неврологични симптоми/признаци. Ако се счете за необходимо може да се назначи магнезиева добавка.

При пациенти с хиперурикемия се изисква повишено внимание.

По време на лечението с циклоспорин ваксинациите може да бъдат по-слабо ефективни. Употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на лерканидипин с циклоспорин (виж точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).

Циклоспорин може да повиши кръвните нива на прилагани едновременно с него медикаменти, представляващи субстрати на Р-гликопротеина (Pgp) като например алискирен (вижте точка 4.5.).

Допълнителни предпазни мерки при показания, несвързани с трансплантация Пациенти с нарушена бъбречна функция (с изключение на пациентите с нефротичен синдром с приемлива степен на бъбречна недостатъчност), неконтролирана хипертония, неовладени инфекции или всяка форма на малигненост не трябва да приемат циклоспорин.

Мониториране на бъбречната функция

Тъй като циклоспорин може да наруши бъбречната функция, трябва да се установят надеждни изходни нива на серумния креатинин чрез поне две измервания преди лечението, а серумния креатинин трябва да се мониторира на интервал от две седмици през първите три месеца на терапията (Забележка: много внимателно мониториране на седмични интервали се изисква по време на началната фаза на лечението при пациенти с нефротичен синдром с приемлива степен на бъбречна недостатъчност).

Ако впоследствие креатининовите нива останат в приемливи граници (вижте следващия параграф) и останат стабилни, по-дългите интервали на мониториране може да бъдат по-подходящи. При лечение на пациенти с ревматоиден артрит, интервалите не трябва да надвишават 4 седмици. Почести изследвания са необходими, когато дозата на циклоспорин се повишава или се започва съпътстващо лечение с нестероидно противовъзпалително лекарство или неговата доза се повишава. При лечение на псориазис интервалите на мониториране може да се удължат до максимално 8 седмици при пациенти, които са на 2,5 mg/kg дневно, но не трябва да надвишават 4 седмици при употребата на по-високи дози.

Коригиране на дозата въз основа на креатининовите стойности

Ако серумния креатинин се увеличи и остане висок с повече от 30 % над изходните стойности при повече от едно измерване, дозата на циклоспорин трябва да се намали с 25 до 50%. Ако повишаването е повече от 50%, дозата трябва да се намали с поне 50 %. Тези препоръки се прилагат дори и ако креатининовите стойности на пациента все още са в нормалните лабораторни граници. При пациенти, при които намаляването на дозата не води до успешно понижаване на креатининовите нива в рамките на 4 седмици, лечението с циклоспорин трябва да се прекрати.

Пациенти в напреднала възраст

При псориазис и атопичен дерматит тези пациенти трябва да бъдат третирани само при наличието на инвалидизираща патология.

Бъбречна биопсия при пациенти с нефротичен синдром

При някои пациенти може да бъде трудно да се отчете циклоспорин-индуцирана бъбречна дисфункция поради промените в бъбречната функция, които се дължат на самия нефротичен синдром. Това обяснява защо в редки случаи циклоспорин-асоциираните структурни бъбречни промени са наблюдавани без да има повишен серумен креатинин. Ето защо трябва да се обмисли бъбречна биопсия при пациенти със стероид-зависима нефропатия с минимална промяна, при които терапията с циклоспорин е продължила повече от една година.

Хипертония по време на терапия с циклоепории

Ако се развие хипертония, която не може да се контролира чрез подходяща антихипертензивна терапия, се препоръчва намаляване на дозата или прекратяване на лечението с циклоспорин.

Наблюдение за ранна диагностика на лимфопролиферативни нарушения и солидни тумори Както и при други имуносупресивни терапии трябва да се отчете повишен риск за развитие на лимфопролиферативни нарушения и солидни тумори, особено на кожата. За ранна диагностика на такива нарушения пациентите на продължителна циклоспоринова терапия трябва да се наблюдават внимателно. Ако се забележи някакво премалигнено или малигнено състояние, лечението трябва да се прекрати.

Кожни лезии при пациенти с псориазис

Инфекции на кожата при пациенти с атоничен дерматит

Активни херпес симплекс инфекции трябва да бъдат изчистени преди лечението с циклоспорин да започне, но не са задължително причина за прекратяване му, ако се появят в хода на  лечението, освен ако инфекцията не е тежка.

Кожните инфекции със Staphylococcus aureus не са абсолютно противопоказание за циклоспоринова терапия, но трябва да се контролират с подходящи антибактериални агенти. Перорален еритромицин, известен с това, че повишава кръвните концентрации на циклоспорин (виж точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие) трябва да се избягва или ако няма алтернатива, се препоръчва строг о мониториране на кръвните нива на циклоспорин, бъбречната функция и нежеланите реакции на циклоспорин.

Лнмфаденопатия при пациенти с атопичен дерматит

Бенигнена лнмфаденопатия се свързва често с внезапна проява на атопичен дерматит и винаги изчезва спонтанно или с общото подобрение на заболяването. Лнмфаденопатия, наблюдавана при лечение с циклоспорин трябва да бъде редовно мониторирана. Лимфаденопатия, на която персистира, независимо от подобрението на заболяването трябва да бъде изследвана с биопсия като предпазна мярка, за да потвърди отсъствието на лимфома.

Педиатрична употреба при индикации, несвързани е трансплантацня

Освен за лечение на нефротичен синдром, няма наличен опит с циклоспорин. Неговата употреба при деца под 16 години за показания несвързани с трансплантация,  освен при нефротичен синдром, не може да се препоръча.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Взаимодействия с храни

Съобщавано е, че приема на богата на мазнини храна или сок от грейпфрут повишава бионаличността на циклоспорин.

Лекарствени взаимодействия

За много лекарства се съобщава, че взаимодействат с циклоспорин; тези от тях, за които се счита, че имат клинично значение, са описани по-долу.

За много агенти е известно, че повишават или понижават плазмените или кръвните нива на циклоспорин обикновено чрез инхибиране или индуциране на ензимите, участващи в метаболизма.

на циклоспорин, в частност CYP3A4. Циклоспорин е също инхибитор на CYP3A4 и на полилекарствения ефлукс транспортен Р-гликопротеин и може да повиши плазмените нива на приложените по същото време лекарства, които са субстрати на тези ензими и/или транспортни молекули.

Лекарства, понижаващи циклоспориновите нива

Барбитурати, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сулфадимидин i.v., рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат. Hypericum perforatum (жълт кантарион), тиклопидин. сулфинпиразон, тербинафин, босентам

Лекарства, повишаващи циклоспориновите нива

Макролидни антибиотици (напр.еритромицин, азитромицин и кларитромицин), кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, перорални контрацептиви, даназол, метилпреднизолон (високи дози), алопуринол, амиодарон. холова киселина и производни, протеазни инхибитори, иматиниб, колхицин. нефазодон

Други значими лекарствени взаимодействия

Внимателно трябва да се прилага циклоспорин с други лекарства, които проявяват нефротоксичен синергизъм като аминогликозиди (включително гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В. ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сулфаметоксазол). нестероидни противовъзпалителни лекарства (вкл.диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, хистамин Н2 рецепторни антагонисти (напр.циметидин, ранитидин), метотрексат (виж точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Едновременната употреба с такролимус трябва да се избягва поради повишения потенциал за нефротоксичност.

Едновременното приложение на нифедипин с циклоспорин може да доведе до повишена честота на хиперпластичен гингивит в сравнение с тази при самостоятелно приложение на циклоспорин.

След едновременно приложение на циклоспорин и лерканидипин, AUC на лерканидипин е повишена три пъти, a AUC на циклоспорин е повишена с 21%. Ето защо се препоръчва внимание при едновременно приложение на циклоспорин с лерканидипин (виж т. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Циклоспорин е мощен инхибитор на Pgp и може да повиши серумните нива на съпътстващи медикаменти, които са субстрат на Pgp като например алискирен. След едновременно приложение на циклоспорин и алискирен Cmlx на алискирен се е повишила приблизително 2.5 пъти. a AUC -приблизително 5 пъти. Фармакокинетичният профил на циклоспорин не се е променил значително. Препоръчва се повишено внимание при едновременното прилагане на циклоспорин с алискирен (вижте точка 4.4.).

Установено е, че едновременната употреба на диклофенак и циклоспорин води до значително повишаване на бионаличността на диклофенак с възможна последица обратима бъбречна недостатъчност. Повишаването на бионаличността на диклофенак най-вероятно се дължи на потискане на неговия изявен ефект на ггьрво преминаване през черния дроб. Ако нестероидни противовъзпалителни лекарства със слаб first-pass ефект (напр.ацетилсалицилова киселина) се прилагат едновременно с циклоспорин, не се очаква повишаваме на тяхната бионаличност.

Циклоспорин може да понижи клирънса на дигоксин, колхицин, преднизолон, и етопосид. Установена е тежка дигиталисова токсичност в рамките на няколко дни от започването на циклоспорин при пациенти, приемащи дигоксин. Има също съобщения за възможността циклоспорин да засили токсичните ефекти на колхицин като миопатия и невропатия, особено при пациенти с бъбречна дисфункция. Ако дигоксин и колхицин се използват едновременно с циклоспорин се изисква строго клинично наблюдение, за да има възможност за ранно диагностициране на токсичните прояви на дигоксин или колхицин, следвано от намаление на дозировката или прекратяването им.

Литературни или постмаркетингови случаи на миотоксичност, включително мускулна болка и слабост, миозит и рабдомиолиза, са съобщени при едновременно приложение на циклоспорин и ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и рядко флувастатин. Когато се прилагат едновременно с циклоспорин, дозировката на тези статини трябва да се намали според препоръките на кратката характеристика. Статиновата терапия трябва да се задържи временно или да се прекрати при пациенти с белези и симптоми на миопатия или при такива с рискови фактори предразполагащи към тежко бъбречно увреждане, включително вторична бъбречна недостатъчност (след рабдомиолиза).

Повишения на серумния креатинин са наблюдавани в проучвания, използващи еверолимус или сиролимус в комбинация с пълна доза циклоспорин за микроемулсия. Този ефект е често обратим с намаляване на дозата циклоспорин. Еверолимус и сиролимус имат слабо влияние върху фармакокинетиката на циклоспорин. Едновременното приложение на циклоспорин значително повишава кръвните нива на еверолимус и сиролимус.

Необходимо е повишено внимание при едновременна употреба на калий съхраняващи лекарства (напр.калий съхраняващи диуретици, АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти) или съдържащи калий лекарства, тъй като може да доведат до значително повишение на серумния калий (виж точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба ).

Циклоспорин може да повиши плазмените концентрации на репаглинид и така да повиши риска от хипогликемия.

Препоръки

Ако е известно, че приложението на лекарство, което взаимодейства с циклоспорин, не може да се избегне, трябва да се съобразяват следните основни препоръки:

При едновременна употреба на лекарство, което може да прояви нефротоксичен синергизъм, трябва да се извършва строго наблюдение на бъбречната функция (в частност да се проследява серумния креатинин). Ако възникне значително увреждане на бъбречната функция, дозировката на другото лекарство трябва да се намали или да се обмисли алтернативно лечение.

При пациенти с трансплан гация има изолирани съобщения за значително, но обратимо нарушение на бъбречната функция (със съответстващо повишение на серумния креатинин) след едновременно приложение на фибрати (напр.безафибрат, фенофибрат). При тези пациенти бъбречната функция трябва внимателно да се мониторира. При значително нарушение на бъбречната функция комедикацията трябва да се прекрати.

Лекарства, за които е известно, че намаляват или увеличават бионаличността на циклоспорин: при трансплантирани пациенти се изисква често измерване на циклоспориновите нива и, ако е необходимо, коригиране на дозировката, особено по време на прекратяване на съпътстващо лекарство. При нетрансплантирани пациенти мониторирането на циклоспориновите кръвни нива е спорно, тъй като при тези пациенти е по-слабо установена връзката между кръвните нива  и клиничните ефекти. Ако едновременно се прилагат лекарства, повишаващи циклоспорините.

нива. честа оценка на бъбречната функция и внимателно мониториране на свързаните с циклоспорин нежелани ефекти може да са по-подходящи отколкото измерването на кръвните нива.

Едновременната употреба на нифедипин трябва да се избягва при пациенти, при които се развива хиперпластичен гингивит като нежелан ефект на циклоспорин.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства, за които е известно, че имат силно изявен first-pass метаболизъм (напр.диклофепак) трябва да се назначават в дози, по-ниски от използваните при пациенти, които не получават циклоспорин.

Ако дигоксин, колхицин или IIMG-CoA редуктазни инхибитори (статини)се използват едновременно с циклоспорин, се изисква строго клинично наблюдение, за да може рано да се диагностицират токсичните прояви на лекарството и да се намали дозата му или да се прекрати употребата му.

4.6 Бременност и кърмене

Бременност

Циклоспорин е показал репродуктивна токсичност при опити с животни (плъхове и зайци) (вж.5.3.Предклинични данни за безопасност).

Опитът от приложение на продукта при бременни жени е ограничен. При бременни жени на имуносупресивна терапия след трансплантация, включително на циклоспорин и циклоспорин-включващи схеми, има повишен риск от преждевременно раждане (преди 37 седмица).

Налични са ограничен брой наблюдения при деца (на възраст под 7 години), експозирани на циклоспорин in utero. Тези деца имат нормална чернодробна функция и кръвно налягане.

Не са провеждани контролирани клинични проучвания при бременни жени и затова циклоспорин трябва да се прилага по време на бременност само ако очакваната полза от лечението надвишава потенциалния риск за фетуса.

Кърмене

Циклоспорин преминава в кърмата. Майки, приемащи циклоспорин не трябва да кърмят. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Няма данни за ефектите на циклоспорин върху способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени peaкции

Много от нежеланите реакции, свързани с циклоспориновата терапия са дозозависими и се повлияват от намаляване на дозата. При различните индикации спектъра на нежеланите реакции е като цяло еднакъв. Различия има в честотата и тежестта. Като последица от високите начални дози и продължителната поддържаща терапия, необходима след трансплантация, нежеланите ефекти са по-чести и обикновено по-тежки при пациенти с трансплантация  отколкото при пациенти, лекувани задруги показания.

Анафилактоидни реакции са наблюдавани след i.v. приложение.
Инфекции и инфестации Пациентите на имуносупресивна терапия, включително на циклоспорин и циклоспорини включваща схема, са под повишен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични,  

(виж точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба ). Може да възникнат както генерализирани, така и локализирани инфекции. Предшестващи инфекции може да бъдат влошени, а реактивирането на Polyomavirus инфекции може да доведе до Polyomavims асоциирана нефропатия (PVAN) imn до JC вирус асоциирана прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML). Съобщавани са и сериозни и/или фатални изходи от това.

Неоплазми - бенигнени, малигнени и неопределени (включително кисти и полипи) Пациентите на имуносупресивна терапия, включително на циклоспорин и циклоспорин-включващи схеми, са под повишен риск от развитие на лимфоми или лимфопролиферативни нарушения и други малигнени образувания, особено на кожата. Честотата на малигнените процеси се увеличава с интензивността и продължителността на терапията (виж точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Някои малигнени процеси може да бъдат фатални.

Нежеланите реакции се класифицират по честота, като първо се представят най-честите, използвайки следната конвенция: много чести (> 1/10), чести ( >1/100 до <1/10), нечести ( >1/1000 до <1/100). редки (> 1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000), включително отделни случаи.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Нечести: анемия, тромбоцитопения

Редки: микроангиопатична хемолитична анемия, хемолитично-уремичен синдром

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести:  хиперлипидемия

Чести: анорексия. хиперурикемия, хиперкалиемия, хипомагнезиемия

Редки: хипергликемия

Нарушения на нервната система: тремор. главоболие, включително мигрена парестезии, признаци на енцефалопатия като конвулсии, обърканост, дезориентация, нарушения в съзнанието, възбуда, безсъние, зрителни нарушения, кортикална слепота, кома,  пареза, атаксия моторна полиневропатия,
едема на очния диск, включително папилоедема с възможно зрително нарушение, вторично на бенигнена интракраниална хипертония

Съдови нарушения

Много чести: хипертония

Стомашно-чревни нарушения

Чести: гадене, повръщане, коремна болка, диария, хиперпластичен гингивит

Редки: панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести: нарушена чернодробна функция (вижте точка 4.4.)

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: хипертрихоза

Нечести: алергични обриви

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителна тъкан

Чести: миоспазъм, мускулна болка.

Редки: мускулна слабост, миопатия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много чести: нарушена бъбречна функция (виж точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба) Нарушения на възпроизводителната система и гърдата  

Редки: менструални нарушения, гинекомастия

Обши нарушения и ефект и на мястото на приложение

Чести:  умора

Нечести: едема, повишаване на теглото

Други нежелани лекарствени реакции, съобщени в постмаркетинговите проучвания: Налице са както поръчани, така и спонтанни постмаркетингови доклади за хепатотоксичност и чернодробни нарушения, в това число холестаза, жълтеница, хепатит и чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с циклоспорин. Повечето съобщения се отнасят до пациенти със значима коморбидност, предхождащи състояния или други съпътстващи фактори като инфекциозни усложнения или комедикация с хепатотоксичен потенциал. В някои случаи, предимно при трансплантирани пациенти, е съобщавано за фатален изход (вижте точка 4.4.).

4.9 Предозиране

Пероралната LD50 на циклоспорин е 2,329 mg/kg при мишки, 1480 mg/kg при плъхове и >1000 mg/kg при зайци. I.v. LD50 е 148 mg/kg при мишки, 104 mg/kg при плъхове и 46 mg/kg при зайци.

Симптоми

Съществуват само ограничени данни при предозиране. След перорално приложение на дози до 10g циклоспорин (средно 150 mg/kg телесно тегло) са понесени с относително леки клинични последствия като повръщане, сънливост, главоболие, тахикардия и при някои пациенти средно тежка обратима бъбречна недостатъчност. Тежки симптоми на интоксикация са съобщени при недоносен плод след случайно парентерално предозиране.

Терапия

В случай на предозиране са показани симптоматично лечение и общи поддържащи мерки. Индуциране на повръщане и стомашна промивка могат да бъдат ефективни, ако е възможно да се осъществят през първите часове на приема. Циклоспорин не се диализира и не може да бъде елиминиран при използването на активен въглен.