трамадол (tramadol) | ATC N02AX02
tramadol | N02AX02
Трамадол е синтетичен опиоиден аналгетик с централно действие и SNRI (инхибитор на обратното захващане на серотонин/норепинефрин), който е структурно свързан с кодеин и морфин. Поради своя добър профил на поносимост и мултимодален механизъм на действие, трамадол обикновено се счита за опиоид с по-нисък риск за лечение на умерена до силна болка.
Трамадол е синтезиран за първи път през 1962 година от д-р Курт Флик, а е патентован през 1963 година. Лабораторни и клинични изпитвания са провеждани в продължение на петнадесет години, а през 1977 година е установено производството му. Лекарството скоро се превръща в най-предписвания моноаналгетик с централно действие в света. От създаването си той е бил предписан на повече от 70 милиона пациенти по света.
Показания
Трамадол е одобрено от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) лекарство за облекчаване на болката. Има специфични показания за умерена до силна болка. Счита се за лекарство от клас IV от FDA и е от 7 юли 2014 година. Има две форми на трамадол: с удължено освобождаване и с незабавно освобождаване. Незабавното освобождаване не е за употреба като лекарство "при необходимост". Вместо това е за болка с продължителност по-малка от седмица. За болка, продължаваща повече от седмица, удълженото освобождаване е терапевтичният избор - индикацията за удължено освобождаване е за контрол на болката при 24-часово управление или продължителен период.
Не по предназначение, лекарството е полезно при преждевременна еякулация и синдром на неспокойните крака, рефрактерен на други лекарства. За употребата не по предназначение на трамадол за преждевременна еякулация, както спорадичната, така и ежедневната употреба е ефективна за лечение на състоянието. Пациентите посочват предпочитание към терапия "при необходимост" за преждевременна еякулация поради липсата на странични ефекти в сравнение с ежедневната употреба на трамадол.
Противопоказания
- Свръхчувствителност към трамадол.
- Тежко чернодробно заболяване.
- Отравяне с алкохол, сънотворни, наркотични аналгетици и други психоактивни средства.
- Бременност и кърмене (при продължителна употреба).
- Деца (до 1 година - за парентерално приложение; до 14 години - за перорално приложение).
- Прием на МАО инхибитори.
С повишено внимание трамадол трябва да се използва при:
- опиоидна зависимост
- нарушение на съзнанието от различен произход
- интракраниална хипертония
- травматично увреждане на мозъка
- епилептичен синдром (церебрален произход)
- бронхиална астма
- състояния, придружени от влошаване на дишането или изразено влошаване на самоконтрола.
Предупреждения и предпазни мерки
Пристрастяване и злоупотреба
Трамадол, като опиоид излага потребителите на рискове от пристрастяване и злоупотреба. Въпреки че рискът от пристрастяване при всеки индивид е неизвестен, той може да възникне при пациенти, на които е предписан по подходящ начин трамадол. Пристрастяване може да възникне при препоръчителните дози и ако лекарството се използва неправилно или злоупотребява.
Рисковете са повишени при пациенти с лична или фамилна анамнеза за злоупотреба с вещества (включително злоупотреба с наркотици или алкохол или пристрастяване) или психично заболяване (например тежка депресия). Потенциалът за тези рискове обаче не трябва да пречи на правилното управление на болката в всеки даден пациент. На пациенти с повишен риск може да се предписват опиоиди като трамадол, но употребата при такива пациенти изисква интензивно консултиране относно рисковете и правилната употреба заедно с интензивно наблюдение за признаци на пристрастяване, злоупотреба и неправилна употреба.
Животозастрашаваща респираторна депресия
Съобщава се за сериозна, животозастрашаваща или фатална респираторна депресия при употребата на опиоиди, дори когато се използват според препоръките. Респираторната депресия, ако не бъде незабавно разпозната и лекувана, може да доведе до спиране на дишането и смърт. Управлението на респираторната депресия може да включва внимателно наблюдение, поддържащи мерки и употреба на опиоидни антагонисти, в зависимост от клиничния статус на пациента. Задържането на въглероден диоксид (CO2) от индуцирана от опиоиди респираторна депресия може да влоши седативния ефект на опиоидите.
Докато сериозна, животозастрашаваща или фатална респираторна депресия може да настъпи по всяко време на употребата на трамадол, рискът е най-голям по време на започване на терапията или след увеличаване на дозата.
Свръхбърз метаболизъм на трамадол и други рискови фактори за животозастрашаваща респираторна депресия при деца
Животозастрашаваща респираторна депресия и смърт са настъпили при деца, получавали трамадол. Трамадол и кодеин са обект на вариабилност в метаболизма въз основа на генотипа на CYP2D6, което може да доведе до повишена експозиция на активен метаболит. Въз основа на постмаркетингови съобщения с трамадол или с кодеин, деца под 12-годишна възраст може да са по-податливи на респираторните потискащи ефекти на трамадол. Освен това, деца с обструктивна сънна апнея, които се лекуват с опиоиди за болка след тонзилектомия и/или аденоидектомия, могат да бъдат особено чувствителни към техния ефект на потискане на дишането. Поради риска от животозастрашаваща респираторна депресия и смърт:
- Трамадол е противопоказан за всички деца на възраст под 12 години.
- Трамадол е противопоказан за следоперативно лечение при педиатрични пациенти на възраст под 18 години след тонзилектомия и/или аденоидектомия.
Трябва да се избягва употребата на трамадол при юноши на възраст от 12 до 18 години, които имат други рискови фактори, които могат да повишат тяхната чувствителност към респираторните потискащи ефекти на трамадол, освен ако ползите не надвишават рисковете. Рисковите фактори включват състояния, свързани с хиповентилация, като постоперативен статус, обструктивна сънна апнея, затлъстяване, тежко белодробно заболяване, невромускулно заболяване и едновременна употреба на други лекарства, които причиняват респираторна депресия.
Кърмещи майки
Трамадол е обект на същия полиморфен метаболизъм като кодеина, като свръхбързите метаболизатори на CYP2D6 субстрати са потенциално изложени на животозастрашаващи нива на активния метаболит О-дезметилтрамадол (M1). Съобщава се за най-малко един смъртен случай при кърмаче, което е било изложено на високи нива на морфин в кърмата, тъй като майката е била свръхбърз метаболизатор на кодеин. Бебе, кърмено от майка с ултрабърз метаболизъм, приемаща трамадол, може потенциално да бъде изложено на високи нива на M1 и да изпита животозастрашаваща респираторна депресия. Поради тази причина не се препоръчва кърмене по време на лечение с трамадол.
Синдром на неонатален опиоиден абстинентен синдром
Продължителната употреба на трамадол по време на бременност може да доведе до абстиненция при новороденото. Синдромът на неонатален опиоиден абстинентен синдром, за разлика от синдрома на опиоидно отнемане при възрастни, може да бъде животозастрашаващ, ако не бъде разпознат и лекуван, и изисква управление съгласно протоколи, разработени от експерти по неонатология. Новородените трябва да се наблюдават за признаци на неонатален синдром на отнемане на опиати и управлявайте съответно.
Рискове от взаимодействия с лекарства, повлияващи изоензимите на цитохром P450
Ефектите от едновременната употреба или преустановяването на цитохром Р450 3A4 индуктори, 3A4 инхибитори или 2D6 инхибитори върху нивата на трамадол и M1 от са комплексни. Употребата на цитохром P450 3A4 индуктори, 3A4 инхибитори или 2D6 инхибитори с трамадол изисква внимателно разглеждане на ефектите върху изходното лекарство, трамадол, който е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и μ-опиоиден агонист, и активния метаболит, M1, който е повече по-силен от трамадол при свързване с μ-опиоиден рецептор.
Рискове от едновременна употреба или преустановяване на инхибитори на цитохром P450 2D6
Едновременната употреба на трамадол с всички инхибитори на цитохром P450 2D6 (например амиодарон, хинидин) може да доведе до повишаване на плазмените нива на трамадол и намаляване на нивата на активния метаболит M1. Намаляването на експозицията на М1 при хоспитализирани пациенти, които са развили физическа зависимост към трамадол, може да доведе до признаци и симптоми на опиоидно отнемане и намалена ефикасност. Ефектът от повишените нива на трамадол може да бъде повишен риск от сериозни нежелани реакции, включително гърчове и серотонинов синдром.
Прекратяването на едновременно използван инхибитор на цитохром P450 2D6 може да доведе до намаляване на плазмените нива на трамадол и повишаване на нивата на активния метаболит M1, което може да увеличи или удължи нежеланите реакции, свързани с опиоидната токсичност, и може да причини потенциално фатална респираторна депресия.
Рискове от едновременна употреба с бензодиазепини или други депресанти на централна нервна система (ЦНС)
Дълбока седация, респираторна депресия, кома и смърт могат да бъдат резултат от едновременната употреба на трамадол с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС (например небензодиазепинови седативи/хипнотици, анксиолитици, транквиланти, мускулни релаксанти, общи анестетици, антипсихотици, други опиоиди, алкохол). Поради тези рискове, запазете съпътстващото предписване на тези лекарства за употреба при пациенти, за които алтернативните възможности за лечение са неадекватни.
Наблюдателни проучвания показват, че едновременната употреба на опиоидни аналгетици и бензодиазепини повишава риска от смъртност, свързана с лекарството, в сравнение с употребата на опиоидни аналгетици самостоятелно. Поради подобни фармакологични свойства е разумно да се очаква подобен риск при едновременната употреба на други лекарства, потискащи ЦНС, с опиоидни аналгетици.
Риск от серотонинов синдром
Съобщени са случаи на серотонинов синдром, потенциално животозастрашаващо състояние, при употребата на трамадол, особено при едновременна употреба със серотонинергични лекарства. Серотонинергичните лекарства включват селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs), трициклични антидепресанти, триптани, 5-НТ3 рецепторни антагонисти, лекарства, които засягат серотонинергичната невротрансмитерна система (например миртазапин, тразодон, трамадол) някои мускулни релаксанти (например циклобензаприн, метаксалон) и лекарства, които нарушават метаболизма на серотонина (включително МАО инхибитори, както тези, предназначени за лечение на психични разстройства, така и други, като линезолид и интравенозно метиленово синьо). Това може да се случи в рамките на препоръчания диапазон на дозиране.
Симптомите на серотониновия синдром могат да включват промени в психичното състояние (например възбуда, халюцинации, кома), автономна нестабилност (например тахикардия, лабилно кръвно налягане, хипертермия), невромускулни аберации (например хиперрефлексия, некоординация, ригидност) и/или стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане, диария). Началото на симптомите обикновено настъпва в рамките на няколко часа до няколко дни от едновременната употреба, но може да се появи и по-късно.
Повишен риск от припадъци
Съобщавани са гърчове при пациенти, приемащи трамадол в рамките на препоръчания диапазон на дозиране. Спонтанни постмаркетингови доклади показват, че рискът от припадъци се увеличава с дози трамадол над препоръчителния диапазон.
Едновременната употреба на трамадол повишава риска от припадъци при пациенти, приемащи:
- Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI антидепресанти или аноректици)
- Трициклични антидепресанти (TCA) и други трициклични съединения (например циклобензаприн, прометазин и други)
- МАО инхибитори
- Невролептици
- Други лекарства, които намаляват гърчовия праг.
Анафилаксия и други реакции на свръхчувствителност
Съобщавани са сериозни и рядко фатални анафилактични реакции при пациенти, получаващи терапия с трамадол. Когато симптомите се появят, това често е след първата доза. Други докладвани алергични реакции включват пруритус, копривна треска, бронхоспазъм, ангиоедем, токсична епидермална некролиза и синдром на Stevens-Johnson. Пациенти с анамнеза за реакции на свръхчувствителност към трамадол и други опиоиди може да са изложени на повишен риск и следователно не трябва да получават трамадол. Ако настъпи анафилаксия или друга свръхчувствителност, незабавно трябва да се прекрати приложението на трамадол.
Симптоми на отнемане
Не трябва да се прекъсва рязко трамадол при пациент, физически зависим от опиоиди. При спиране на трамадол при физически зависим пациент, постепенно трябва да се намали дозата. Бързото намаляване на трамадола при пациент, физически зависим от опиоиди, може да доведе до синдром на отнемане и връщане на болката.
Шофиране и работа с машини
Трамадол може да увреди умствените или физически способности, необходими за извършване на потенциално опасни дейности като шофиране на автомобил или работа с машини. Пациентите трябва да се предупреждават да не шофират или да работят с опасни машини, освен ако не са толерантни към ефектите на трамадол и знаят как ще реагират на лекарството.
Бременност и кърмене
Употребата на трамадол по време на бременност обикновено се избягва, тъй като може да причини някои обратими ефекти на отнемане при новороденото. Малко проспективно проучване във Франция установява, че въпреки че съществува повишен риск от спонтанни аборти, не са докладвани големи малформации при новороденото.
Употребата му по време на кърмене също обикновено не се препоръчва, но малко проучване установява, че кърмачетата, кърмени от майки, приемащи трамадол, са били изложени на около 2,88% от дозата, която майките са приемали. Не са наблюдавани доказателства тази доза да уврежда новороденото.
Нежелани лекарствени реакции
Най-честите нежелани реакции на трамадол включват гадене, замаяност, сухота в устата, нарушено храносмилане, коремна болка, световъртеж, повръщане, запек, сънливост и главоболие. Други странични ефекти могат да бъдат резултат от взаимодействия с други лекарства. Трамадол има същите дозозависими неблагоприятни ефекти като морфина, включително респираторна депресия.
Страничните реакции на трамадол могат да се систематизират по следния начин:
- От нервната система: изпотяване, замаяност, главоболие, слабост, повишена умора, летаргия, парадоксална стимулация на централната нервна система (нервност, възбуда, тревожност, тремор, мускулни спазми, еуфория, емоционална лабилност, халюцинации), сънливост, нарушение на съня, объркване, нарушена координация на движението, конвулсии от централен произход (с едновременно предписване на антипсихотични лекарства), депресия, амнезия, нарушена когнитивна функция, парестезия, нестабилност на походката.
- От храносмилателната система: сухота в устата, гадене, повръщане, метеоризъм, коремна болка, запек, диария, затруднено преглъщане.
- От сърдечно-съдовата система: тахикардия, ортостатична хипотония, синкоп, колапс.
- Алергични реакции: уртикария, сърбеж, екзантема, булозен обрив.
- От отделителната система: затруднено уриниране, дизурия, задържане на урина.
- От сетивата: нарушено зрение, вкус.
- От страна на дихателната система: диспнея.
- Други: менструални нарушения.
- При продължителна употреба - развитие на лекарствена зависимост. При рязко спиране - абстинентен синдром.
Предозиране
Клиничната изява при случаи на предозиране може да варира, но обикновено включва неврологични, сърдечно-съдови и стомашно-чревни прояви. Преобладаващите неврологични симптоми са гърчове и променени нива на съзнание, вариращи от сънливост до кома. Припадъците са особено забележими поради понижаването на трамадола на гърчовия праг, възникващо при приблизително половината от случаите на остро отравяне. Пациентите често проявяват тахикардия и лека хипертония. Стомашно-чревни смущения като гадене и повръщане са чести, възбуда, тревожност и студена и лепкава кожа също могат да присъстват.
Въпреки че са по-рядко срещани, могат да възникнат тежки усложнения като респираторна депресия и серотонинов синдром, особено при предозиране с няколко лекарства, включващи други депресанти на ЦНС (като бензодиазепини, опиоиди и алкохол) и агенти със серотонинергична активност. Освен това, индивиди с генетични вариации, водещи до дублиране на ензима CYP2D6 (бързи метаболизатори) могат да имат повишен риск от неблагоприятни ефекти, поради по-бързото превръщане на трамадол в активния му метаболит.
Острото предозиране с трамадол обикновено не е животозастрашаващо, като повечето смъртни случаи са резултат от предозиране на различни вещества. Лечението включва сърдечно-съдово наблюдение, прилагане на активен въглен, хидратация и лечение на гърчове. Налоксонът, опиоиден антагонист, може частично да обърне някои ефекти от предозиране с трамадол, особено респираторна депресия. Въпреки това, употребата му може да повиши риска от гърчове поради не противопоставена алфа-адренергична стимулация. При съмнение за серотонинов синдром, ципрохептадин, серотонинов антагонист, се счита за ефективен антидот.
Лекарствени взаимодействия
Трамадол може да има фармакодинамични, фармакокинетични и фармакогенетични взаимодействия.
Трамадол се метаболизира от ензими CYP2D6, които допринасят за метаболизма на приблизително 25% от всички лекарства. Всички лекарства със способността да инхибират или индуцират тези ензими могат да взаимодействат с трамадол. Те включват обикновени антиаритмици, антиеметици, антидепресанти (по-специално сертралин, пароксетин и флуоксетин), антипсихотици, аналгетици и тамоксифен.
Поради серотонинергичните си ефекти трамадол има потенциала да допринесе за развитието на остро или хронично хиперсеротониново състояние, наречено серотонинов синдром, когато се използва едновременно с други просеротонинергични лекарства като антидепресанти (SSRI, SNRI, трициклични, MAOI), антипсихотици, триптани, лекарства за настинка, съдържащи декстрометорфан и някои билкови продукти като жълт кантарион.
Едновременната употреба на 5-HT3 антагонисти като ондансетрон, доласетрон и палоносетрон може да намали ефективността и на двете лекарства.
Трамадол действа и като опиоиден агонист и по този начин може да увеличи риска от странични ефекти, когато се използва с други опиоиди и опиоид-съдържащи аналгетици (като морфин, петидин, тапентадол, оксикодон, фентанил и тиленол 3).
Трамадол повишава риска от гърчове чрез понижаване на гърчовия праг. Използването на други лекарства, които понижават гърчовия праг - като антипсихотични лекарства, бупропион (антидепресант и лекарство за отказване от тютюнопушене) и амфетамини - може допълнително да увеличи този риск.
Фармакологични характеристики
Трамадол има ефект върху централната нервна система и по-специално върху гръбначния мозък (насърчава отварянето на K + и Ca2 + йонни канали, причинява хиперполяризация на мембраните и инхибира провеждането на болкови импулси), засилва ефекта на седативни лекарства. Активира опиоидните рецептори (μ-, Δ-, κ-) на пре- и постсинаптичните мембрани на аферентните влакна на ноцицептивната система и в стомашно-чревния тракт. Забавя разрушаването на катехоламините, стабилизира концентрацията им в централната нервна система.
Афинитетът на трамадол към опиоидните рецептори е 10 пъти по-слаб от този на кодеина и 6000 пъти по-слаб от този на морфина, докато тежестта на аналгетичния ефект е само 5-10 пъти по-слаба от морфина.
Трамадол е рацемична смес от два енантиомера, дясновъртящ (+) и лявовъртящ (-), всеки от които проявява различен рецепторен афинитет от другия. (+) Трамадол е селективен агонист на μ-опиоидните рецептори и също така селективно инхибира невронното обратно поемане на серотонин. (-) Трамадол инхибира невронното обратно поемане на норепинефрин. О-дезметилтрамадол (метаболит M1) също селективно стимулира μ-опиоидните рецептори с афинитет 200 пъти по-голям от този на самия трамадол. Трамадол и тапентадол, когато се използват едновременно, показват повишаване на терапевтичния аналгетичен ефект и на двете лекарства.
В терапевтични дози не повлиява значително хемодинамиката и дишането, не променя налягането в белодробната артерия и леко забавя чревната подвижност, без да причинява запек. Има някои антитусивни и седативни ефекти. Потиска дихателния център, стимулира задействащата зона на центъра за повръщане, ядрото на окуломоторния нерв.
При продължителна употреба може да се развие толерантност.
Фармакокинетика
Усвояемост - 90%; бионаличност - 68% при перорално приложение (увеличава се при многократна употреба). TCmax след перорално приемане на таблетки - 2 часа, при приемане на капки - 1 час. Прониква през кръвно-мозъчната бариера и плацентата, 0,1% се екскретира в кърмата. Обемът на разпределение е 203 литра при интравенозно приложение и 306 литра при перорално приложение. Комуникация с плазмени протеини - 20%.
В черния дроб се метаболизира чрез N- и O-деметилиране, последвано от конюгиране с глюкуронова киселина. Идентифицирани са 11 метаболита, от които моно-О-дезметилтрамадол (М1) има фармакологична активност, натрупвайки се в тъканите. Изоензимът CYP2D6 участва в метаболизма на лекарството. Втората фаза на метаболизма може да продължи до 7-14 дни. T½ във втората фаза - 105 часа (трамадол), 179 часа (моно-О-дезметилтрамадол). При пациенти над 75 години - 124 часа (трамадол). T1/2 при хронична бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс под 5 милилитра/минута) не е определен.
Екскретира се през бъбреците (25-35% непроменен), средната кумулативна степен на бъбречна екскреция е 94%. Около 7% се елиминират чрез хемодиализа.
Дозировка
Има две различни форми на трамадол: с удължено освобождаване и с незабавно освобождаване. Удълженото освобождаване и незабавното освобождаване идват под формата на капсули. За формулировката с удължено освобождаване пациентите трябва да получат консултация относно лекарството; не трябва да се дъвче, смачква, разтваря или изплюва преди приложение. Прилагането на двете формулировки може да бъде без оглед на храната, но прилагането на формулата с удължено освобождаване трябва да бъде по едно и също време всеки ден.
За еднократна употреба при възрастни и деца над 14 години - 50 милиграма. След 30-60 минути можете да повторите дозата в същата доза, но не повече от 8 дози на ден. Таблетки ретард - 100-200 милиграма на всеки 12 ч. Дневна доза - 0,4 грама (в изключителни случаи, например при онкоболни, е възможно интервалът да се намали до 6 часа и да се увеличи дневната доза).
Пациентите в напреднала възраст и пациентите с бъбречна недостатъчност изискват индивидуална дозировка (възможно е удължаване на T1/2). Когато креатининовият клирънс е под 30 милилитра/минута и при пациенти с бъбречна недостатъчност е необходим 12-часов интервал между приема на следващите дози от лекарството.
Заглавно изображение: CCO Public domain
Взаимодействия на трамадол (tramadol) | ATC N02AX02
- Силно клинично значими взаимодействия (174)
- Умерено клинично значими взаимодействия (134)
- Маловажно клинично значими взаимодействия (1)
- Виж подробно всички
Продукти свързани с трамадол
ТРАМАДОЛ капсули 50 мг * 30 СТАДА
Зелена рецептаТРАМАДОЛ инжекционен разтвор 50 мг/мл 2 мл * 5
Зелена рецептаБиблиография
https://www.rxlist.com/ultram-drug.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Tramadol#Side_effects
https://go.drugbank.com/drugs/DB00193
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537060/
Коментари към трамадол (tramadol) | ATC N02AX02